Un hoț descurcăreț, Nathan Drake (Tom Holland) este recrutat de către versatul vânător de comori Victor „Sully” Sullivan (Mark Wahlberg) pentru a recupera o avere pierdută cândva acum 500 de ani de către exploratorul Fernando Magellan.
Ceea ce începe ca un jaf obișnuit pentru cei doi devine o cursa contracronometru pe întregul glob pentru a descoperi comoara, înaintea nemilosulului Moncada (Antonio Banderas), care pretinde că această comoară i se cuvine lui și familiei sale.
Dacă Nate și Sullivan vor reuși să descifreze enigma și să facă lumină într-un mister vechi de sute de ani, îi așteapta o comoară de 5 miliarde de dolari și poate, pentru Nate, ar putea să își regăsească fratele pierdut... asta dacă vor putea lucra împreună.